套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有特异性染色体异常或融合基因的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），常表现为淋巴结肿大，患者以老年人群居多。尽管一线治疗应答率较高（60%-97%），但是大部分患者会随时间复发。对于复发/难治性（R/R）MCL老年患者，由于年龄较大，且常伴随脏器功能紊乱等情况，如何选择治疗方案是临床面临的棘手难题。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的出现，为这类患者带来新的选择。本文分享1例老年R/RMCL患者的诊疗经过，泽布替尼的疗效、安全性优势为患者在反复复发与不耐受后，带来了CR疗效，使患者重获了治疗希望。
齐彦教授
医院
副主任医师硕士生导师
中国民族医药学会血液病分会理事
福建省医学会血液学分会常委
福建省中西医结合学会血液病学分会委员
福建省医师协会血液内科医师分会委员
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
CSCO-UCLI福建省抗淋巴瘤联盟委员会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员一般情况患者男性，68岁，于年3月就诊。
主诉：发现双侧腹股沟淋巴结肿物2年余。
现病史：患者2年余前无意中发现双侧腹股沟淋巴结肿物，均为蚕豆大小，无红肿热痛，无其他不适症状，未予重视。半年前上述肿物明显增大，左侧约鸡蛋大小，右侧约鸽蛋大小。
既往史：无。
体格检查：双侧腹股沟、腋窝、颈部多发淋巴结肿大，最大者约2×3cm，质韧，无压痛，与周围组织无黏连，表面皮肤无红肿，无破溃、瘘管等；余无明显阳性体征。
辅助检查：
血常规：WBC6.7×/L，LN3.6×/L，Hbg/L，PLT×/L。
生化全套：乳酸脱氢酶：U/L↑，白蛋白26.4g/L，肌酐86umol/L，GFR.23ml/min。
颈部、腋窝、腹股沟淋巴结彩超：双侧腹股沟、腋下、颈部淋巴结可见（性质待定，淋巴瘤可能）。
肺部螺旋CT增强：右肺上叶结节影；纵隔淋巴结轻度肿大；双侧腋窝淋巴结多发肿大，以左侧为著。
左侧腹股沟淋巴结病理活检：MCL。
免疫组化：CD5（+++），CyclinD1（++），Ki-67（80%，++），CD20（+++），Pax-5（++），CD3（少量散在+），CD30（-），CD15（-），CD43（少量+），CD4（-），BCL-2（++），Bcl-6（-），CD21（树突状细胞++），CD23（-），EBV（-），CD10（-）。
骨髓常规：淋巴瘤细胞占8%。
诊断套细胞淋巴瘤（ⅣA期，IPI评分：4分，高危）
诊疗经过一线治疗：年3月~10月，采用R-CHOP方案治疗8个周期。随访复查：PET-CT检查（年12月）：原淋巴瘤八周期化疗后，全身各部位未见明显肿大淋巴结，考虑肿瘤活性受抑制；甲状腺右侧叶点钙化灶；右肺上叶胸膜下区小结节，呈低代谢，考虑慢性炎症；轻度骨质疏松。疗效评价完全缓解（CR）。维持治疗：年12月起予利妥昔单抗单药维持治疗。病情变化：年12月患者再次出现右侧腹股沟淋巴结肿大，结合浅表淋巴结彩超（双侧腹股沟、腋下、颈部淋巴结可见）及右侧腹股沟淋巴结病理活检（MCL变异型）、免疫组化结果，考虑疾病复发。
二线治疗：年12月至年1月，患者接受R2方案（利妥昔单抗+来那度胺）治疗6个疗程后，期间曾有半年中断治疗。病情变化：年1月患者无明显诱因出现严重胸闷心慌，胸部憋闷感，行冠脉造影检查，诊断为冠心病。
年1月~6月，接受伊布替尼治疗。病情变化：年6月患者反复出现胸闷心悸，诊断：阵发性房颤，胺碘酮治疗仍反复发作。年7月患者出现左侧大腿内侧红肿，可触及条索状肿物，皮温稍高，左下肢静脉血管彩超考虑“左下肢血栓性静脉炎”，采用利伐沙班抗血栓治疗。房颤反复发作，药物控制不佳，行射频消融后长期服用美托洛尔缓释片及利伐沙班治疗，仍有间断房颤。服用伊布替尼及利伐沙班期间，患者反复出现皮下出血、皮肤破溃出血等不良反应，需长期按压后才能止血，并出现一次较严重的尿路出血。
年10月将靶向治疗方案调整为泽布替尼mgBid治疗至今。随访复查：血常规未见明显异常；颈部、腋窝、腹股沟淋巴结彩超未见明显肿大淋巴结。疗效评价为CR。
病例小结该患者为老年男性，年确诊为MCL，期间先后接受R-CHOP方案化疗（8周期，CR）、利妥昔单抗单药维持治疗（1年后复发）、R2方案（6周期，诊为冠心病）、伊布替尼靶向治疗（半年后出现房颤、下肢血栓性静脉炎，抗凝后反复出血）。随后于年10月调整为泽布替尼靶向治疗至今，随访复查患者彩超未见明显肿大淋巴结，疗效评价为CR。
总结和体会MCL是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种，约占NHL总数的6%~8%，好发于中老年男性，中位发病年龄约为65岁。MCL最常累及的组织器官是淋巴结，其次是脾和骨髓，患者确诊时通常处于疾病的晚期（Ⅲ或Ⅳ期）。因MCL兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性与惰性淋巴瘤的难治愈性特征，其化疗效果差，尽管最初的治疗策略可达到较高的缓解率，但大多数患者最终仍会复发并需要进一步治疗，患者的整体预后较差，根据患者的临床风险，患者的中位总生存期仅为29个月到51个月。即便对于年轻、体能好的患者，可以采用强免疫化疗诱导及自体干细胞移植等手段，但对于老年（65岁）或体弱的MCL患者而言，一线治疗仍以化疗为主，多采用免疫化疗诱导和利妥昔单抗维持治疗。因此，MCL的治疗仍然是临床面临的巨大挑战。正如本例患者，发病年龄68岁，确诊时已处于疾病Ⅳ期，虽在初治时达到了CR，但仅在维持1年疗效后即出现了复发，且在二线R2方案治疗期间确诊为冠心病。
对于R/RMCL患者，PCYC研究和RAY研究均表明BTK抑制剂单药治疗能够为R/RMCL患者带来显著获益，BTK抑制剂单药现已成为中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤学会（ESMO）等国内外权威指南中，治疗R/RMCL首选的一致推荐。因此，予患者调整为伊布替尼靶向治疗。但遗憾的是，患者在伊布替尼治疗期间又出现了阵发性心房纤颤，虽先后经胺碘酮、射频消融、美托洛尔治疗，房颤仍间断出现；且患者因合并血栓性静脉炎需进行抗凝治疗，导致患者出血风险增加，并在伊布替尼与抗凝药物联用期间，反复出现出血。考虑到伊布替尼的心脏*性、出血风险，而比较而言，新一代BTK抑制剂泽布替尼在与伊布替尼的头对头比较研究中表现出的房颤、出血等不良反应发生率更低，故于年10月调整治疗方案为泽布替尼单药治疗。
泽布替尼是我国自主研发的新一代BTK抑制剂。BGB--研究是一项开放性、多中心、单臂II期临床研究，纳入了86例中国R/RMCL患者，中位随访时间为18.4个月。研究结果显示，泽布替尼治疗R/RMCL患者时研究者评估的ORR为84%，CR率为78%，是第一代BTK抑制剂CR率（21%）的接近4倍。对于不同亚组，包括伴有不良预后特征的亚组（如既往3线以上治疗、高危MIPI-b、复发性疾病），泽布替尼均展现出较高的ORR，表现了一致性的可喜疗效。泽布替尼单药治疗PFS长达33个月，相比于伊布替尼（13.9个月），泽布替尼带来了更长的PFS，对患者的长期获益更有帮助。
在安全性方面，BGB--研究为泽布替尼单药用于伊布替尼/acalabrutinib不耐受的复发/难治B细胞恶性肿瘤的II期研究，纳入了66例既往伊布替尼/acalabrutinib不耐受的R/RNHL患者，结果显示伊布替尼不耐受患者转为泽布替尼后，75%的不良事件未再发生，50%患者疗效得到更深缓解，且在后期发表的ALPINE研究（泽布替尼对比伊布替尼用于治疗R/RCLL/SLL的疗效和安全性的Ⅲ期全球多中心临床研究）中期分析结果中，泽布替尼的安全性再次得到印证：泽布替尼组房颤/房扑（2.5%vs.10.1%，P=0.）、大出血（2.9%vs.3.9%）、因不良反应导致停药（7.8%vs.10.3%）的发生率均低于伊布替尼组。也正是基于泽布替尼的安全性优势，我们才有信心在伊布替尼不耐受状态下，挑战选择泽布替尼治疗，也正如我们所期待的，患者在调整为泽布替尼后耐受性良好，不仅如此，患者更是在疗效评价中达到了CR状态，截至发稿，患者仍维持CR疗效且持续获益。
本病例的诊疗经过也从临床实践的角度再次证实了泽布替尼对于治疗R/RMCL兼具疗效和安全性的优势。同样值得一提的是，泽布替尼已于年底顺利进入新版医保药品目录，治疗门槛明显减低，其价格优势可帮助患者减轻长期用药的经济负担并有效缓解医保资金压力，可谓一举多得。泽布替尼兼具疗效、安全性及经济学优势，期待未来能够在临床实践中造福更多的MCL患者。
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