近年来，靶向药物的问世开启了肺癌精准治疗时代。但是，对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，治疗选择依旧非常有限。免疫治疗的到来为肺癌治疗模式带来了全新的改变，并丰富了从单药到联合治疗的格局。今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，百济神州的一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC的关键Ⅲ期临床研究（RATIONALE）公布了其重磅研究数据，结果惊艳众人。本期将分享一例替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期不携带EGFR突变或ALK易位的非鳞状NSCLC患者的病例。
本期专家杨镇洲教授
教授、主任医师、博士研究生导师
美国杜克大学肿瘤放射治疗学博士后
重庆医院肿瘤中心主任
重庆市肿瘤放射治疗学学术技术带头人
中国抗癌协会放射防护专委会常务委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
医院学会放射治疗学专业委员会鼻咽癌学组委员
重庆市中西医结合分子靶向治疗专委会主任委员
中国抗癌协会重庆市化疗专委会副主任委员
重庆市药学会药物临床试验专委会肿瘤学组副组长
第二届“重庆英才·创新领*人才”
*玉胜
重庆医院肿瘤中心
主治医师、博士研究生
重庆市中西医结合学会分子靶向治疗专委会委员
重庆市中西医结合学会放疗专委会委员
基本情况一般资料：患者男性，54岁。
主诉：反复咳嗽、咳痰1年，加重3月。
现病史：患者于年4月20日外院行胸部增强CT提示：右肺中央型肺癌伴右上肺不张，右肺动脉癌栓形成可能性大。同年4月26日于外院行纤支镜检查提示：右主、右上叶新生物，肺癌可能。病检结果提示：浸润性癌，建议免疫组化进一步检查。患者为求进一步诊治来我院就诊。
既往史：既往体健；否认其他慢性病史；否认食物及药物过敏史。
个人史、家族史：吸烟史30年，30支/日；饮酒30年，ml/日；否认特殊疾病家族史。
查体：ECOGPS0分；全身浅表淋巴结未触及明显肿大；右上肺未闻及呼吸音，双肺呼吸音低。余查体未见明显异常。
纤维支气管镜检：浸润性肺，结合免疫组化考虑为低分化腺癌。免疫组化：CK(+++),CK7(+++),CK5/6(+),P63(+),TTF-1(+++),NapsinA(-),Ki-67(+)70%,CgA(-),Syn(-)。
肿瘤标志物：CEA：3.31ng/ml，角蛋白CYFRA21-1：22.86ng/ml。
颅脑MR、骨显像：未见转移征象。
基因检测结果：EGFR（-），ALK（-），TMB49.5Muts/MB（百分位≥75%）。
胸腹部增强CT（-06-03）：1.右肺上叶支气管内占位及邻近片块影，考虑中央型肺癌可能性大，伴右肺上叶及中叶阻塞性肺不张，上腔静脉及右肺动脉受侵，右肺门、纵膈及颈根部淋巴结肿大；2.双肺散在炎症；3.双肺气肿；4.右侧少量胸腔积液。
图1：年6月3日，基线期胸部CT
诊断：右肺上叶低分化腺癌，T4N3M0，IIIB期（根据AJCC第七版），伴右肺门、纵隔及颈部淋巴结转移，EGFR（-），ALK（-），TMB49.5Muts/MB（百分位≥75%）。
治疗经过01免疫联合化疗经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年6月5日～9月26日予以第一阶段免疫联合化疗方案：“替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂”治疗，共6周期。
（1）联合治疗2周期：
胸部CT：右肺上叶肿块明显缩小，颈部淋巴结转移灶明显缩小。
疗效评价：PR。
图2：年7月18日，免疫联合治疗2周期后胸部CT
（2）联合治疗6周期：
胸部CT：右肺上叶肿块较前继续缩小，颈部淋巴结转移灶明显缩小。
疗效评价：PR。
图3：年10月9日，免疫联合治疗6周期后胸部CT
02免疫维持治疗患者经6个周期免疫联合化疗治疗，疗效维持在PR，予以“替雷利珠单抗+培美曲塞”维持治疗，至今已用药16周期（共22周期）。
（1）维持治疗14周期（共20周期）：
胸部CT：右肺上叶肿块明显缩小，病灶区钙化，颈部淋巴结转移灶明显缩小。
疗效评价：PR。
图4：年8月26日，免疫维持治疗14周期（共20周期）后胸部CT
病例总结本例患者以“反复咳嗽、咳痰1年，加重3月”来诊，诊断为“左肺上叶低分化腺癌，T4N3M0，IIIB期（根据AJCC第七版），伴右肺门、纵隔及颈部淋巴结转移，驱动基因阴性”。经患者充分知情同意后，第一阶段予以“替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂”免疫联合化疗，第二阶段予以“替雷利珠单抗+培美曲塞”免疫维持治疗。
患者经替雷利珠单抗联合培美曲塞及卡铂治疗2个周期后，右肺上叶肿块明显缩小，颈部淋巴结转移灶明显缩小，疗效评价达到PR，治疗6个月后疗效稳定在PR，治疗过程中未出现免疫相关严重不良反应。
患者第二阶段予以替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，用药至今已20周期（共22周期），右肺上叶肿块明显缩小，病灶区钙化，颈部淋巴结转移灶明显缩小。总体疗效持续稳定在PR，且安全性良好，患者可以耐受。截至发稿时，患者无进展生存期已超过15个月。
专家点评自年IPASS临床研究证实EGFR-TKI可延长患者PFS之后，关于驱动基因阳性NSCLC的相关研究取得了突破性进展，但仍有约65%~75%的驱动基因阴性NSCLC患者无法得到有效治疗——含铂双药化疗作为传统的治疗方案，中位无进展生存期（mPFs）与中位总生存期（mOS）分别仅5～6个月和11～12个月[1]。
年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破”，此后免疫检查点抑制剂一线单药治疗迎来蓬勃发展，其中PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫治疗中的主力*，在癌症治疗领域备受瞩目。在单药的基础上，KEYNOTE-研究进一步将PD-1联合化疗的ORR提高到55%，中位PFS为13个月[2]，同样的结果在Ⅲ期临床试验KEYNOTE-[3]中得到证实，晚期NSCLC治疗进入免疫联合化疗模式的全新时代。但是，这些研究主要纳入的受试者为欧美人群，中国人群的研究数据相对较少，我国患者的药物可及性有限，用药依从性也较差。
为了丰富中国NSCLC患者人群的研究数据，百济神州公司面向中国人群开展了替雷利珠单抗联合化疗（培美曲塞+铂类）治疗不携带EGFR突变或ALK易位的非鳞状NSCLC患者的RATIONALE研究，其数据已在今年的ESMO上公布。结果显示，相比单纯培美曲塞+铂类化疗，联合替雷利珠单抗治疗可显著改善PFS，疾病进展风险显著降低了36%（mPFS：9.7vs7.6个月；P=0.；HR=0.[95%CI：0.-0.]）、ORR明显提升近一倍（57%vs37%，[95%CI：50.6-64.0]）、DOR明显延长（mDOR：8.5vs6.0个月[95%CI：6.80-10.58]）。在传统化疗方案基础上联合替雷利珠单抗，患者整体安全性、耐受性良好，不良反应以轻中度为主且可控，且未发现新的安全性信号。
本例患者明确为驱动基因阴性的右肺上叶低分化腺癌（T4N3M0，IIIB期），伴右肺门、纵隔及颈部淋巴结转移，经第一阶段应用替雷利珠单抗联合培美曲塞及铂类治疗2周期，疗效就达到PR，获得了较为迅速的免疫应答。随着治疗的继续，到用药6周期时，右肺上叶肿块和纵隔及颈部淋巴结转移灶进一步缩小，疗效仍维持在PR。之后予以第二阶段替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，疗效仍稳定在PR，患者整体治疗过程中也没有出现其他新发病灶，整体病情平稳且安全性良好。
本例患者能够获得快速、持久的免疫应答，或与替雷利珠单抗的特殊结构改造有关——替雷利珠单抗经基因工程改造优化了Fc段，最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合，消除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）效应，避免了因T细胞的耗竭而影响抗肿瘤疗效。此外，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，其与PD-1的亲和力更高，可以更彻底持久地阻断PD-1与PD-L1的结合。替雷利珠单抗的终末半衰期约为26天，达到了同类药物最高范围，同时IC50、EC50均达到了同类药物最低范围，意味着替雷利珠单抗有更为持续、较强的抗肿瘤效应[4,5]。
回溯免疫治疗长达百年的发展史，免疫检查点抑制剂的诞生实现了肿瘤免疫治疗的飞速发展。随着从实验室到临床研究、从二线治疗到一线治疗、从单药治疗到多药联合的不断探索，PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC的治疗中日渐羽翼丰满，并描绘了驱动基因阴性患者的个体化精准治疗蓝图。除外已经获得成功的、分别针对非鳞状和鳞状NSCLC的RATIONALE和研究，替雷利珠单抗在肺癌领域还进行了全面布局，将免疫治疗扩展到了NSCLC一线治疗以外的领域——替雷利珠单抗单药治疗晚期二/三线NSCLC患者的全球多中心III期注册临床研究（RATIONALE研究）已经完成全球的入组，替雷利珠单抗联合EP方案治疗一线广泛期SCLC患者的III期注册临床研究（RATIONALE研究）也正在进行中，数据公布值得期待。随着研究的不断深入，相信晚期肺癌患者的治疗策略和理念也将不断推陈出新、再创辉煌!（病例专家：*玉胜，点评专家：杨镇洲）
参考文献
[1]socinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal.Weeklynab-paclitaxelin