本期讲者介绍
一、病情介绍基本信息：患者汪某，男，37岁，福建籍，因右侧耳鸣6月，右侧血涕1月，确诊鼻咽癌2周，于年4月入院。现病史：患者于年10月无明显诱因出现右侧间断性耳鸣，未予重视。年3月出现血涕，以右侧为主，夜间自觉鼻腔后部渗血流入口咽，次日清晨咯出暗红色血块，量中，每日1-2次。年3月19医院，行纤维鼻咽镜、CT、MRI，发现鼻咽肿物，取活检病理并经我院会诊确诊为“非角化性分化型癌”。遂收入我科拟行放疗。发病以来，患者无鼻塞、听力下降、头痛、复视、面麻、声嘶、张口困难等不适。精神好、食欲佳、睡眠尚可，大小便正常，体重无变化。既往史：既往体健，否认冠心病、高血压、糖尿病、肺结核、肝炎等病史，无药敏史。有手术史：年行阑尾炎手术。个人史：否认吸烟史。饮酒史10年，7两/次，未戒酒。婚育史：27岁结婚，育有1儿1女，家庭成员体健。家族史：两位伯父因肿瘤去世，具体不详。体格检查：KPS90，Wt70kg，Htcm。张口门齿距4.4cm，口咽黏膜充血，双侧扁桃体II°肿大，表面粗糙，触诊质软。间接鼻咽镜检查不满意。右上颈可及一肿大淋巴结，大小约3*2cm，质中、边界清、活动好、无触痛，与表面皮肤无粘连。余颈部未触及明显肿大淋巴结。颅神经（-），心肺（-），右下腹麦氏点处附近见一直径约1.5cm手术疤痕，愈合好。辅助检查：血液学：ALTU/L；AST49U/L。余未见明显异常。EBV抗体滴定度检测：EA-IgA：3.30S/CO（参考范围：＜1.1）；EA-IgA-Q：阳性；VCA-IgA：11.60S/CO（参考范围：＜1.1）；VCA-IgA-Q：阳性。-3-29纤维鼻咽镜：鼻咽部隆起型肿物，主要位于鼻咽右侧壁和顶后壁，向左侧侵及到鼻咽左侧咽隐窝和左侧隆突，双侧咽鼓管咽口受挤压，向前侵及到双侧后鼻孔后缘，向下未达口咽（图1）。-3-31MRI：（1）鼻咽顶后壁及右侧壁处可见软组织增厚，最厚处约1.6cm，T1WI呈等信号，T2WI/FS稍高信号，增强后明显强化，DWI扩散受限；病变尚局限在鼻咽腔内；颅底骨质未见明确异常信号或肿物；（2）双侧咽后、颌下、颈上深多发淋巴结，大者位于右上颈深，约2.0*1.3cm，T1WI呈低信号，T2WI/FS高信号，增强后明显强化，DWI扩散受限。（3）右侧上颌窦可见密度增高灶。影像学诊断：（1）鼻咽癌；（2）双侧咽后、颌下、颈上深多发淋巴结，部分考虑为转移；（3）右侧上颌窦囊肿。病理学检查：病理：鼻咽癌，非角化性分化型。VEGF（局部+），EGFR（3+）。二、疾病诊断鼻咽非角化性分化型癌，侵犯鼻咽顶后壁、右侧壁，双侧咽后，右颈IIB区淋巴结转移。分期：福州（92）：T1N1M0（II期）分期：T1N1bM0（II期）UICC（）：T1N1M0（IIB期）UICC（）：T1N1M0（II期）相关诊断：肝功能异常三、治疗策略患者目前诊断为鼻咽癌T1N1M0，II期（UICC），患者入院肝功能异常（ALT、ASTI°升高），不考虑同步化疗。
研究示中晚期鼻咽鳞癌EGFR中、高表达者，放疗+泰欣生对比单纯放疗有获益，且不增加*性反应的发生率。该患者EGFR（3+）为高表达，可以考虑同步靶向治疗。此外，EGFR单抗和放疗配合起着协同增效的作用，因此为充分发挥药物的作用，负一周用保证药物和肿瘤细胞有充分的结合时间，便于放射治疗起到最大化治疗作用。
四、治疗方案第一阶段治疗：负一周泰欣生治疗治疗方案：尼妥珠单抗注射液（泰欣生）mg时间：.04.09不良反应：头皮痤疮样皮疹，伴瘙痒，予派瑞松对症处理后稍好转临床疗效：右上颈肿大淋巴结触诊较前稍有缩小负一周泰欣生治疗后疗效评估（图2,3）：CT定位影像显示：原发肿瘤及颈部肿大淋巴结均较治疗前缩小。第二阶段治疗：放射治疗同步泰欣生靶向治疗治疗方案：放射治疗-04-13至-05-30，6-MVX线，放疗靶区：GTVnx：影像学上可见大体肿瘤，外扩3mm并适当修整形成PGTVnx；GTVnd：影像学上可见右侧Ⅱb肿大淋巴结；GTVrpn：双侧咽后淋巴结；CTV1：GTV周围高危区域/亚临床病灶，双侧II区，右侧III、Va区淋巴引流区，外扩3mm并适当修整形成PTV1；CTV2：左侧III、Va区，双侧IV、Vb区，外扩3mm并适当修整形成PTV2。处方剂量：95%PGTVnx：69.96Gy/2.12Gy/33f；95%GTVnd：69.96Gy/2.12Gy/33f；95%GTVrpn：69.96Gy/2.12Gy/33f；95%PTV1：60.06Gy/1.82Gy/33f；95%PTV2：50.96Gy/1/82Gy/28f。靶向治疗尼妥珠单抗注射液（泰欣生）mgqwx7次。放射治疗及靶向治疗——疗效评价（图4）：图4疗前、疗中、疗终、疗后的纤维鼻咽镜检疗中电子鼻咽镜显示：鼻咽部肿物基本消退，表面基本变平。疗效评估：CR。放疗结束及随访电子鼻咽镜显示：鼻咽部未见明显复发征象。疗效评估：CR。五、相关副反应2?放射性口咽黏膜炎2?口干1?放射性皮炎1?皮疹六、经验与总结本病例是一例37岁男性早期鼻咽癌患者，入院诊断为T1N1M0，II期（UICC）。病理显示：鼻咽非角化性分化型癌；免疫组化：EGFR3+。患者入院时有肝功能不全的表现，同时EGFR强阳性，考虑放疗同步泰欣生靶向治疗。负一周使用泰欣生mg后，影像学可见原发肿瘤及淋巴结较治疗前缩小。患者在使用泰欣生后即出现了1?皮疹，给予对症治疗后好转，未对治疗产生影响，早期皮疹反应考虑可能与患者对泰欣生较为敏感有关。Dt50Gy疗中评价达cCR。自年5月结束治疗后随访至今仍无瘤生存。点评
EGFR作为HER(erbB)家族中跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶的组成成分，通过相关信号途径促进肿瘤细胞增殖分化、肿瘤生长、转移、血管生成及凋亡抑制等，并增加放射抗拒性；而EGFR单克隆抗体可竞争性结合EGFR胞外区，影响下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长；当配合放疗应用时，可抑制放射引起肿瘤细胞的亚致死和潜在致死损伤的修复，并诱导肿瘤细胞堆积在放射敏感的G2/M期和相对敏感的G1期，而S期细胞减少，从而明显改善肿瘤的放射敏感性，起到放射增敏作用。
超过90%的头颈部鳞癌存在着EGFR的过表达，因此针对EGFR的单克隆抗体药物一经问世，便应用于头颈部鳞癌的治疗中。目前临床应用的EGFR的单克隆抗体药物有两种：国外的西妥昔单抗（爱必妥）和国产的尼妥珠单抗（泰欣生）。两种药物的作用机制相似，但人源化程度不同，因此导致两药的副作用有所不同，人源化程度高的国产药物的皮肤和粘膜反应明显减轻。
至于EGFR单克隆抗体药物的疗效，Bonner临床研究已经证实，对于头颈部鳞癌，在放射治疗的基础上加用EGFR抑制剂西妥昔单抗，将中位生存期延长了20个月，3年总生存增加10%，5年总生存增加9.4%，因此目前NCCN无论如何年年更新，放疗+西妥昔单抗依然是头颈部鳞癌除同步放化疗外另一个可供选择的有效治疗手段。
因为西妥昔单抗不可避免增加放疗的皮肤及粘膜反应，少数病人不能耐受而影响其临床应用；而国产的尼妥珠单抗作为全球首个人源化EGFR单抗，人源成分达95％，不良反应相应减轻。医院早年牵头的多中心研究证实，尼妥珠单抗联合放疗将晚期鼻咽鳞癌3年总生存增加了7%，因此放疗+尼妥珠单抗已经写入我国鼻咽癌指南。
鉴于EGFR单抗以抑制肿瘤细胞生长为主，和放疗配合起着协同增效的作用，因此为充分发挥药物的作用，西妥昔单抗用药一直主张提前一周即负一周用药并且剂量相应增加，如此保证药物和肿瘤细胞有充分的结合时间，便于后来放射治疗起到最大化治疗作用。
尽管尼妥珠单抗药物说明书并未标明负一周用药，但我们基于靶向药物的作用机制、以及Bonner研究内容，很早就开始了尼妥珠单抗负一周用药的尝试，结果显示少数病人用药1次即可出现相关症状一定程度的缓解，而且重复影像检查的确证实了一次用药肿瘤有所缩小。本文报告的这例病人就属于此类典型病例。
该病例属于NPCⅡ期，常规照射技术条件下、同步放化疗较单纯放疗疗效为佳；但调强放疗技术条件下，同步放化疗与单纯放疗疗效有无差异目前仍有一定争议。因该患者颈部转移淋巴结直径达3cm，因此同步放化疗是可以考虑应用的，但因疗前肝功异常，故选用了尼妥珠单抗。整个治疗过程顺利，疗中出现I°皮肤反应及II°粘膜反应，靶向副作用仅表现为体表出现散在皮疹。从疗效上看，疗终肿瘤消退满意。目前病人已经无瘤生存8年，且无明显放疗远期并发症，生活如同常人，不能不说这个病人受益于调强放疗技术和尼妥珠单抗。
相关文献：1.*晓东,易俊林,高黎,等.抗表皮生长因子受体单克隆抗体h-R3联合放疗治疗晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床研究.中华肿瘤杂志.7,29(3):-.2.BonnerJ.A.,etal.,RadiotherapyplusCetuximabforSquamous-CellCarcinomaoftheHeadandNeck.NEnglJMed.6,(6):-.3.BonnerJ.A.,etal.,Radiotherapypluscetuximabforlocoregionallyadvancedheadandneckcancer:5-yearsurvivaldatafromaphase3randomisedtrial,andrelationbetweencetuximab-inducedrashandsurvival.LancetOncol.,11(1):21-8.4.GovindBabu,AnkurBahl,G.S.Bhattacharya,etal.OncologyGoldStandard?practicalconsensusre