导读
中西方人群黑色素瘤疾病特征存在差异，完全按照西方人群获益的方案来进行诊治并不适合中国患者。对于BRAF突变的晚期黑色素瘤，目前临床常用的治疗方案是BRAF抑制剂为代表的靶向治疗和以PD-1抗体为代表的免疫治疗。靶向治疗起效快，初始有效率高，但易耐药，缓解持续时间短；免疫治疗总体有效率偏低，疗效持久。如何结合二者的优势，取长补短，进一步改善BRAF突变黑色素瘤的预后一直是研究的热点，已有多种联合或者序贯方案正在探索之中。本期典型病例分享来自中山大学肿瘤防治中心黑色素瘤与软组织肉瘤病区张晓实教授团队，将分享1例BRAFVE突变阳性的晚期黑色素瘤患者，接受维莫非尼与PD-1抗体联合治疗，获得长期疗效的案例。
病例简介：
患者女性，40岁。年3月因“右颈皮肤先天性黑痣增大伴瘙痒”医院行“右颈黑痣切除术”，当时病理为：色素痣。年7月出现右颈部淋巴结肿大，医院行“右颈淋巴结切除活检”，病理为：淋巴结转移性黑色素瘤。再次复合原右颈部黑痣病理，考虑为黑色素瘤。否认肝炎、结核等传染病史。无心脏病、高血压、糖尿病史。
手术治疗：
1.第一次手术：年10月，患者就诊我院，完善影像检查未见远处转移。予“右颈淋巴结清扫术”，术后病理示：(右颈1区淋巴结)1/7见恶性黑色素瘤转移。患者确诊为“右颈皮肤黑色素瘤，pTxN2bM0ⅢB/ⅢC期”。术后行“大剂量干扰素”辅助治疗1年。2.复发后再次手术：年5月患者出现右颈皮下肿物及左颈淋巴结肿大，年6月行“左上半颈淋巴结清扫术＋右颈皮下肿物切除术”。术后病理：（右颈皮下结节）恶性黑色素瘤；左颈淋巴结未见肿瘤。术后定期复查随访。3.第三次复发后手术：年10月复查CT发现右乳外上象限结节及右腋窝肿大淋巴结，考虑肿瘤转移。-11-15行“右腋窝淋巴结清扫+右乳肿物切除术”，术后病理：(腋窝淋巴结)2/21见恶性黑色素瘤转移：(右乳腺结节)恶性黑色素瘤。术后予“大剂量干扰素”辅助治疗半年。手术标本分子诊断：B-raf第15号外显子VE突变检测阳性。4.第四次复发：年7月复查CT发现双多发肺转移。此时诊断：右颈皮肤黑色素瘤术后反复复发并多发转移（远处淋巴结，乳腺，肺），pTxN3M1Ⅳ期，BRAFVE(+)。全身治疗：
1.维莫非尼导入治疗-07-15至-09-28口服“维莫非尼”治疗，服药1月后出现脾脏新病灶，继续服药病灶缩小，疗效PR；主要副反应为间断发热、皮疹、肌肉关节痛等，可耐受。图1:维莫非尼联合PD-1抗体治疗，双肺病灶明显减少、缩小，脾脏病灶消失，临床疗效达CR
2.维莫非尼联合PD-1抗体治疗-09-28至-03-17予维莫非尼mgBID联合帕博利珠单抗治疗，年3月复查评估疗效达到CR。主要副作用为Ⅱ度甲状腺功能减退，虹膜睫状体炎，予“甲状腺素片”替代治疗及“布林佐胺滴眼液、马来酸噻吗洛尔滴眼液”等对症治疗后控制良好。3.PD-1抗体单药维持治疗患者达到临床CR后，维莫非尼予减量逐渐减量，至-5-30停药，继续PD-1抗体维持治疗。-07-25复查CT示：右侧腋窝皮下脂肪间隙新发结节，直径约8mm，考虑转移瘤。双肺散在多发数个小结节，较大约直径约7mm，较前新发，考虑转移瘤可能性大。患者出现新病灶，疗效评价为PD。4.进展后再次重启维莫非尼，疗效PR-07-26起恢复维莫非尼（mgBID），并继续PD-1抗体治疗，患者体表病灶渐缩小。-9及-12复查CT评价为PR。图2：维莫非尼停药2个月后复查CT显示（-7-25），右侧腋窝皮下新发结节、双肺多发转移瘤，疗效评估PD；重启维莫非尼后，各病灶缩小，再次达到PR（-12-30）
5.脑转移放疗年5月常规复查MRI发现多发发脑转移，患者无中枢神经系统症状；颅外病灶持续PR。-6至-7予颅内病灶放疗，SBRT50gy/10F,全脑放疗30Gy/10F;继续“维莫非尼”及“帕博利珠单抗”治疗。至今，患者颅内稳定，颅外持续PR。图3：颅内多发转移灶放疗后稳定
病例小结本例为BRAFVE突变阳性晚期皮肤黑色素瘤，采用BRAF抑制剂联合PD-1单抗的方案进行治疗，旨在结合两种治疗药物各自的优势，在达到最大疗效后慢慢停用靶向药物，转化为PD-1单抗维持治疗。通过整个治疗过程我们发现，靶向联合免疫的方案达到了很好的治疗效果，最佳疗效CR。但是一旦撤去靶向药物，患者出现疾病进展，而再次加上靶向药物，病情再次得到控制。提示在整个治疗过程中，患者主要依靠靶向药物在控制肿瘤，而PD-1抗体发挥的价值相对较弱，其主要作用在于延缓了靶向药物耐药的发生。从这例患者的经验来看，国际指南中要求达到最大疗效后的转化治疗策略可能对于国内患者并不一定适用。这例病例也从侧面再次反映出，对于中国的黑色素瘤患者而言，PD-1单抗的有效性或许与西方患者相比同样存在差异。因此，在国内黑色素瘤的临床实际诊疗中，我们应慎重对待西方经验，切勿盲目照搬。综上所述，BRAF抑制剂能够显著延长BRAF突变型恶性黑色素瘤的客观缓解率以及患者的生存获益。目前对于BRAF抑制剂联合PD-1抑制剂的治疗模式还处于探索阶段，多项国际多中心随机对照研究的初步结果提示联合治疗在一定程度上延长无进展生存时间及缓解持续时间，对长期生存的影响有待进一步随访。团队介绍
张晓实教授团队一直致力于黑色素瘤及实体瘤免疫治疗的临床及基础研究。于年11月开设黑色素瘤内科及外科病区，探索黑色素瘤单病种多学科诊疗模式，在黑色素瘤综合诊治方面积累了丰富的经验。团队在黑色素瘤及实体瘤免疫治疗方面开展多项临床研究，包括多种TCR-T细胞治疗、双特异性抗体及多种免疫联合方案的应用。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇