肝移植是治疗终末期肝病的唯一有效手段。在肝脏恶性肿瘤方面，肝移植已逐渐成为肝细胞癌患者的主要治疗方法。同时，肝移植也已成功应用于几种非肝细胞恶性肿瘤的治疗选择，包括不可切除的肝上皮样血管内皮瘤、神经内分泌肿瘤、肝门部胆管癌等。但肝移植在治疗肝内胆管癌（ICC）方面却一直存在争议。
1ICC相关危险因素、病理与分期
由于ICC位于肝内，曾被称为胆管细胞性肝癌，与肝细胞性肝癌（HCC）合称为原发性肝癌。ICC相对少见，占所有胆管癌的5%~10%［１］。美国ICC发病率为每年（0.6~1.0）/例，发病率呈上升趋势［2］。ICC恶性程度高，症状隐匿，早期缺乏特异的临床表现，一旦发现多处于进展期，失去手术切除机会，预后很差。
1.1ICC的相关危险因素
ICC的相关危险因素包括：（1）原发性硬化性胆管炎（PSC），是特发性胆汁淤积综合征，常同时累及肝内和肝外胆管，仅累及小叶间胆管者十分罕见。病理学表现为肝内外胆管弥漫性炎症、狭窄和纤维化，胆管进行性破坏，最终导致肝硬化、门静脉高压症、肝功能衰竭，甚至死亡。PSC被认为是胆管癌的癌前病变，胆道上皮炎症增生和胆汁中的内源性致变剂增加了癌变的风险。（2）肝内胆管结石，指的是左右肝管汇合部以上各分枝胆管内的结石，常合并肝外胆管结石，导致急慢性并发症。未经治疗的肝内胆管结石可引起胆管梗阻，长期的机械性刺激以及胆汁淤积可导致胆道及肝脏感染，胆管进一步狭窄，结石自行排出困难。患者病情反复，继而并发肝硬化、胆管癌等。病理学表现为ICC的发生经历肝内胆管结石形成、慢性胆管炎、胆管上皮增生及肠上皮化生、胆管癌等4个阶段。（3）病*感染。传统观点认为，病*性肝炎与HCC关系密切，而与ICC无关。但近年研究显示，HBV和HCV同样可以感染胆管上皮细胞而引起细胞损伤。日本学者发现，丙型肝炎肝硬化患者发生胆管癌的几率是普通人群的倍。上海一项数据表明，ICC患者的血清HBsAg阳性率高达48.4%，提示我国ICC患者与HBV关系密切。（4）先天性肝内胆管扩张症（Caroli病）。Caroli癌变可能是先天性细胞畸变的结果，较易发生细胞癌变；并且，胆汁中的某些代谢产物淤积在肝内，并发感染时有较强的致癌性；再者，合并肝内胆管结石。以上3个方面是Caroli癌变的可能机制。其病理分型以腺癌为主。（5）寄生虫感染。肝吸虫病与ICC明确相关。我国主要为华支睾吸虫感染，麝猫后睾吸虫主要流行于泰国、老挝及马来西亚，这些地区的胆管癌发病率较高。肝吸虫的致癌机制可能与成虫导致的胆道感染、成虫蠕动的机械性刺激、虫体代谢产物和胆汁成分的化学刺激有关。
1.2ICC的病理与分期
ICC是指起源于左右肝管汇合部（2级分支）以上的胆管上皮细胞的恶性肿瘤。依据大体表现将肿瘤分为3型：（1）肿块型。肿块型在肝实质内呈膨胀性生长，一般不侵犯大血管，此型最多见。（2）管周浸润型。管周浸润型主要沿胆管的长轴生长，常导致周围胆管的扩张。（3）管内生长型。管内型呈乳头状或瘤栓样向胆管腔内生长，管内生长型患者的预后好于肿块型或管周浸润型。
年美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟手册（第七版）［3］对ICC进行分期，认为肿瘤数目多少、是否血管侵犯、是否肝内转移、是否侵犯邻近组织，在T分期中尤为重要，而肿瘤大小并非ICC预后的评估因素。T1期为单发肿瘤无血管侵犯；T2期为包括多灶性、卫星灶、肝内转移等在内的多发肿瘤，或任何类型的血管侵犯（包括微血管或大血管侵犯）；T3期为肿瘤直接侵犯邻近组织；肿瘤浸润导管周围则为T4期。N1期是指肝门部、十二指肠和胰腺周围区域淋巴结转移，M1期是指有远处转移。具体分期如下：Ⅰ期为T1N0M0，Ⅱ期为T2N0M0，Ⅲ期为T3N0M0，Ⅳa期为T4N0M0及任何T+N1M0，Ⅳb期为任何T+任何N+M1。
2ICC是否能行肝移植治疗？
ICC作为终末期肝病的一类，理论上是肝移植的适应证。肝移植手术时，完整切除病肝后，患者合并的PSC、肝内胆管结石、慢性病*性肝炎、Caroli病、寄生虫感染这些基础病变可一并治愈，从而完全消除了ICC的病因。同时，肝移植手术也能够彻底解决常规肝切除术后肝内残留卫星灶和手术切缘阳性率高的问题。肝移植治疗ICC的效果理论上应该明显优于常规肝切除手术。临床上，肝移植也一度被认为是治疗ICC的一种具有前景的方法。然而，许多真实世界研究的报道［4-7］结果并非如此，结果显示，肝移植治疗ICC患者长期存活率低、复发率高。年，Robles等［4］报道了一项多中心经验性回顾性研究，分析了23例接受肝移植的ICC患者资料，其5年总体生存率为42%，研究者文中特别提出，23例病例中有10例患者是在肝移植后偶然诊断的ICC。年，Sotiropoulos等［5］报道了10例在术前诊断为ICC而接受肝移植的患者，其5年生存率为33%。年，Sapisochin等［6］报道了一组术前诊断为HCC而在肝移植术后病理学上修正诊断为ICC或混合性肝胆管癌（HCC-CCA）的病例，其5年生存率为47%。加拿大一项多中心研究［7］发现，10例因其他适应证接受肝移植的患者，在移植体中发现了胆管癌特征，其3年生存率为30%。
以上研究结果显示，肝移植治疗ICC并未达到理论上的预期效果，使得目前肝移植治疗ICC存在很大争议，世界上一些移植中心甚至把ICC列为肝移植禁忌证［8-9］。
3影响肝移植治疗ICC的因素
尽管肝移植治疗ICC存在很大争议，但许多移植中心仍坚持研究探索，尝试发现影响肝移植治疗ICC的负面因素，并努力改变现状。年，西班牙一项多中心研究［１0］显示，肝移植治疗ICC和HCC-CCA的结果与对照组HCC肝移植进行比较，只有ICC的患者5年生存率达到50%。研究发现，肿瘤大小（2cm）和多发结节是肿瘤复发的危险因素，与类似的HCC肝移植相比预后更差。而单个小肿瘤患者的结果与HCC患者相似。该团队后续报道［１1］显示，仅在ICC的病例中，“非常早期”（≤2cm）的ICC患者未见肿瘤复发，该人群5年长期生存率为73%。相反，肿瘤2cm或多灶性疾病患者的5年生存率仅为40%。上述研究结果表明，“非常早期”的ICC患者可能被认为是肝移植的适应证。然而，上述研究的样本量有限，研究结论需要进一步验证。年，Sapisochin等［１2］为了验证上述研究结果，开展了一项多中心国际研究。在81例存在ICC特征的患者中，共有48例确诊ICC。其中，31%（15例）的患者为“非常早期”ICC组，69%（33例）的患者为“晚期”（单个肿瘤2cm或多灶性疾病）ICC组。“非常早期”组的5年生存率为65%，而晚期组为45%。5年复发的累积风险分别为18%和61%。上述数据支持该团队前期的研究结论，即“非常早期”（≤2cm）的ICC应符合肝移植适应证。Sapiochin等指出，所有纳入的研究对象的ICC均为意外被发现确诊的，这些患者都是因HCC或者怀疑HCC、肝硬化失代偿期而接受肝移植治疗。
年，加州大学洛杉矶分校研究小组［１3］发表了一系列文章，24年期间共纳入胆管癌患者例，其中38例患者（包括25例ICC）接受了肝移植，术后5年生存率为32%。该研究组随后报道［１4］分析确定了肿瘤复发的预测因素，即多灶性肿瘤、神经周围浸润、固有亚型、缺乏新辅助和辅助治疗被发现与预后不良相关。
Facciuto等［１5］纳入32例ICC合并肝硬化患者，并与HCC对照组进行匹配分析。按照米兰标准对患者进行分层，符合米兰标准的患者在2组之间有相似的总体生存率（ICC为78%，而HCC为79%，P=0.61）。同样地，超米兰标准的患者与符合米兰标准的患者相比，其5年生存率较低，但ICC组和HCC组之间无统计学差异（ICC组48%，HCC组53%，P=0.12）。
年1月-年9月，一项研究［１6］对Medline和Embase进行了全面检索，排除有ICC混合其他类型胆管癌的病例，最终纳入58项回顾性研究，包含例ICC患者，其中接受肝移植的患者5年总体生存率为39%。其中的一项多中心研究中，肝硬化和单个ICC≤2cm的患者5年总体生存率为73%，无疾病复发。Meta回归分析结果发现，肿瘤大小与5年生存率呈显著负相关。5年生存率低的相关因素包括：诊断年龄小、肿瘤大小、多发性肿瘤、淋巴结转移、血管侵犯和无手术切除。研究结论提示，肝移植治疗ICC的预后主要由肿瘤大小、淋巴结及血管受累等肿瘤因素决定。孤立性ICC（2cm）的患者在肝移植后5年生存率较高。
4肝移植治疗ICC的辅助治疗
尽管多数肝移植治疗ICC的研究结果令人失望，但还是有很多移植中心还在努力，试图尝试通过肝移植联合围手术期其他治疗方式来改善ICC患者的预后。
4.1新辅助治疗和辅助治疗
早在年，Goldstein等［１7］便报告了Baylorgroup肝移植治疗ICC患者术后辅助放疗和化疗的早期经验，该研究对17例患者进行回顾性分析，1、3年无复发生存率仅分别为40%和13%，提示单用辅助化疗并不能提高ICC患者肝移植术后的生存率或肿瘤复发率。佛罗里达州梅奥诊所的一项小规模研究［7］显示，新辅助化疗放疗后肝移植的中位生存期为1年，结果不尽人意。
随着研究的不断进展，一些移植中心报告了肝移植联合辅助治疗局部晚期ICC后的可接受结果。在前述加州大学洛杉矶分校研究小组［１3］的回顾性分析中，24例ICC患者为局部晚期肿瘤，其特征是16例肿瘤大小≥5cm、7例组织学低分化、16例多灶性、淋巴管浸润、神经周围浸润、实质浸润、边缘阳性或淋巴结转移。其中，9例行移植前新辅助治疗和移植后辅助治疗，7例行移植后辅助治疗，8例未采用新辅助治疗和辅助治疗。研究提示，接受新辅助治疗和移植后辅助治疗的患者比仅接受移植后辅助治疗或不接受辅助治疗的患者有更好的无复发生存率。接受新辅助和移植后辅助治疗的患者复发率为28%，明显低于仅接受辅助治疗（40%）或不接受辅助治疗的患者（50%）。
即使局部晚期ICC患者表现出对新辅助治疗的良好反应，但由于这些等待者通常具有较低的终末期肝病（MELD）评分模型，在目前供体器官严重短缺的背景下、在现有的器官分配制度下，该患者人群仍无法优先获取供肝。也就是说，从接受新辅助治疗到肝移植的等待期，是患者人群接受肝移植前就要面临的挑战。
尽管一些令人满意的研究结果不断出现，但移植后辅助化疗在免疫抑制治疗免疫监测受损的情况下降低肿瘤复发风险的生存效益尚未确定。考虑到新辅助治疗对早期肝门部胆管癌的益处，未来的临床试验应继续评估新辅助治疗与肝移植联合治疗ICC的潜在应用。
4.2局部区域治疗
局部区域治疗可用于ICC作为肝移植的桥梁［１8］。经动脉化疗栓塞术（TACE）、外照射治疗、立体定向放射治疗（SBRT）［19-20］都可以作为局部控制并有效地减少肿瘤负荷的方式。
4.3免疫增强剂联合中药治疗
免疫增强剂联合中药的应用也可能会改善肝移植治疗ICC患者的预后。年，周林等［2１］回顾性分析1例晚期ICC肝移植术后的临床及长期随访资料报告后提出，术后肝功能指标稳定后予以西罗莫司、吗替麦考酚酯、胸腺肽及槐耳颗粒等联合治疗可延长患者生存时间，术后未出现明显排斥反应，未出现肿瘤复发，AFP较术前相比长期维持在低水平，提示预防肿瘤复发效果良好。
5小结与展望
经过多年努力，肝移植治疗ICC取得了一定的进步，术前诊断为“非常早期”的ICC患者在肝移植后获得令人鼓舞的结果目前已基本成为共识，但其他ICC是否适合肝移植仍然存有争议。新辅助治疗和辅助治疗结合肝移植可能是治疗局部晚期ICC的一种有前景的方法，制定规范化的患者选择标准，设计更加严谨、深入的前瞻性临床研究在进一步探索中尤为关键且令人期待。
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